Resumen

Identificación de moléculas inmunoreguladoras inducidas por la bacteria Helicobacter pylori en un modelo in vitro

Lucía Figueroa Protti, A62221 113570278 Maestría Académica en Microbiología

El cáncer gástrico (CG) es el cuarto tipo de cáncer más mortal a nivel mundial, principalmente por su detección tardía y por la falta de terapias efectivas. La inmunoterapia ha mostrado ser muy prometedora en el tratamiento del cáncer al revitalizar la res puesta antitumoral que está inhibida en tumores por el establecimiento de microambientes inmunosupresores. Sin embargo, todavía queda mucho por describir del microambiente inmunológico en cada tipo de cáncer y en el proceso carcinogénico para que más paci entes se puedan beneficiar de estas estrategias terapéuticas. Siendo la inflamación crónica desencadenada ante la infección por Helicobacter pylori uno de los factores determinantes en la carcinogénesis gástrica, es importante dilucidar el impacto que tien e esta infección en las moléculas inmunorreguladoras que, eventualmente, podrían ser blancos terapéuticos de la inmunoterapia. Al analizar la expresión génica de ocho moléculas inmunorreguladoras en líneas celulares expuestas a diferentes cepas de H. pylor i la expresión de estas moléculas, principalmente de PD , se observa que la bacteria induce L1, PVR, ICOSL, TNFRSF14 y TNFRSF9, en una manera dependiente de la Isla de Patogenicidad Cag. Además, la infección de la mucosa gástrica por H. pylori en un modelo murino provocó un aumento en el número de células inmunológicas infiltrantes positivas para PD inmunológicas infiltrantes positivas para su receptor PDL1 y en el número de células 1. Adicionalmente, la expresión génica de las moléculas inmunorreguladores PVR/TIGIT, ICOSL/ICOS, TNFRSF14/BTLA y TNFRSF9 en tejido tumoral de pacientes con CG es mayor que la expresión génica de PD L1/PD-- 1. Sin embargo, no se observó una diferencia significativa de la expresión génica de estas moléculas inmunorreguladoras en tej ido tumoral en comparación con tejido no tumoral adyacente. En general, nuestros resultados sugieren que varias moléculas inmunorreguladoras que contribuyen a microambientes inmunosupresores en cáncer son inducidas en la mucosa gástrica ante la infección p or H. pylori , lo cual implicaría el establecimiento de un microambiente inmunosupresor de manera temprana en la carcinogénesis gástrica, favoreciendo la progresión de las lesiones premalignas. Además, nuestros resultados sugieren que puede haber otras mol de PDL1/PDéculas inmunorreguladoras diferentes 1 que podrían estar contribuyendo en mayor medida a la inmunosupresión del microambiente tumoral gástrico y, eventualmente, podrían valorarse como posibles blancos terapéuticos de la inmunoterapia para CG.

Resumen

"Evaluación de la utilidad como biomarcador del ADN circulante tumoral para el monitoreo de los estadios clínicos y funcionales en pacientes con cáncer de mama"

Ricardo Chinchilla Monge

Título:  Resumen: El cáncer comprende un conjunto de enfermedades con alta incidencia y mortalidad. En Costa Rica el cáncer de mama es el segundo más frecuente en las mujeres y el primero en mortalidad. Sin embargo, las estrategias de tamizaje y monitoreo de la terapia cont ra el cáncer presentan limitaciones que impiden conseguir una mayor sensibilidad y especificidad, y por ende un mayor impacto. La determinación de ADN circulante (ADNc) se basa en la cuantificación del ADN fragmentado que se encuentra libre en la sangre to tal de las personas. En presencia de un cáncer, la liberación de ADN circulante aumenta debido principalmente a dos razones: 1) en el tumor no se realizan adecuadamente los procesos de clarificación del ADN por parte de los fagocitos; 2) se dan una mayor c antidad de procesos necróticos y apoptóticos que conllevan a mayor liberación de ADN tumoral. La utilización de metodologías específicas que permitan cuantificar las variantes de nucleótido simple (SNVs) como un biomarcador relacionado con la dinámica de c recimiento y evolución tumoral permite monitorear el tratamiento de la enfermedad y evaluar la enfermedad mínima residual, la progresión y pronóstico en pacientes de diagnóstico inicial como en pacientes metastásicos. En este trabajo se evaluó la factibili dad de realizar la determinación en ADN circulante tumoral (ADNct) de mutaciones en genes específicos relacionados con el cáncer de mama y correlacionar estas con la progresión de la enfermedad. También, se evaluó la correlación entre la respuesta al trata miento y los niveles de ADNct en plasma de pacientes de acuerdo a los estadios clínicos y funcionales. el estudio comparó la posible relación entre la supervivencia Finalmente, libre de progresión, supervivencia global y los niveles de ADNc de las paciente El estudio s. reveló que la determinación en muestras seriadas (del mismo paciente) de SNVs en los genes ESR1 y PIK3CA permite monitorear la evolución de la enfermedad. El seguimiento en las muestras seriadas evidenció cambios en la dinámica evolutiva del tumor (i.e. surgimiento de subclonas) a partir del aumento en la frecuencia alélica de ciertos SNVs con respecto a otros. El estudio también reveló que la respuesta al tratamiento y la concentración de ADNc correlaciona con el beneficio clínico en la super vivencia global de las pacientes de cáncer de mama, pese a ser un grupo histológicamente heterogéneo. A partir de este proyecto, se concluye que el ADNc es útil como biomarcador para determinar la  supervivencia global de las pacientes y permite evidencia r cambios en la dinámica del tumor que se asocian con los estadios clínicos y funcionales de las pacientes con cáncer de mama metastásico.